Responsável: Teodora Lupanova

O câncer de próstata (CaP) é uma doença heterogênea, com um amplo espectro de manifestações e agressividade progressiva. Dentre as opções terapêuticas estão a prostatectomia radical, radioterapia e terapia hormonal, mas terapia do câncer de próstata avançado, em particular do câncer de próstata resistente à castração é um desafio. Os fatores de crescimento são importantes na regulação do crescimento e do desenvolvimento da próstata. Vários destes fatores utilizam heparam sulfato e/ou proteoglicanos com cadeias de heparam sulfato como mecanismos de ancoragem à superfície celular, como co-recptores ou como inibidores da sinalização, e a formação do complexo ligante/receptor/HS poderia afetar a localização em domínios específicos de membrana plasmática. Porém, não há estudos específicos abordando a localização diferencial, dependente da formação deste complexo ternário, e de uma possível regulação pela enzima heparanase-1. Nesse projeto propomos a investigação do efeito da modulação da heparanase-1 em células DU145 e PC3, utilizando vetores de expressão contendo o gene da heparanase-1, que promoveu aumento de 6 vezes no conteúdo de mRNA da heparanase-1, ou de expressão de short hairpin RNA, que reduziu em 80% o conteúdo de mRNA em células DU145, na localização de alguns receptores fatores de crescimento selecionados nos diferentes domínios da membrana – dentro e fora da lipid ordered (Lo) “raft”. A demonstração de localização diferencial de fatores de crescimento permitirá a determinação do efeito deste posicionamento na cinética de sinalização regulada por posicionamento diferencial na membrana plasmática. As diferenças na transdução de sinal será descoberto de acordo com a expressão de heparanase-1 (uma enzima que sustenta a patologia do cancer de próstata humana), e sintese de heparam sulfato. Nossa pesquisa vai elucidar o significado biológico de heparanase na tumorigênese de próstata. A descoberta da localização dos factores de crescimento e seus receptores na membrana plasmática da célula vai ajudar a conseguir novos locais alvo para estudos terapêuticos.